Por Patricia de la Peña Sobarzo y Sandra Vázquez Quiroz
El principio básico de la evolución en los seres vivos es la herencia vertical, es decir, que la transmisión del material genético se transfiere a la progenie, de padres a hijos, y a nivel celular, de células madre a células hijas.
En lo relativo al cáncer, hasta ahora se conocía que su progresión ocurría únicamente por transferencia vertical de genes, es decir, que las células tumorales o dañadas heredan su material genético a miles de células hijas, que al dividirse transmiten su información genética a otras tantas células hijas, dando lugar a la formación de un crecimiento tumoral. Sin embargo, la puerta de un nuevo paradigma en la investigación de cáncer fue abierta por el doctor Alfonso Dueñas-González, quien gracias a una serie de experimentos que tomaron casi 12 años de trabajo, concluyó que la transmisión genética del cáncer se da también de forma horizontal y no solo por descendencia, de célula madre a célula hija, como ocurre en el modelo mendeliano, y como se creía hasta hace poco. Por este hallazgo en investigación biomédica básica, el doctor Dueñas-González recibió, junto con sus colaboradores, el Premio de la Canifarma 2011, galardón que otorga anualmente la Cámara Nacional de la Industria Farmacéutica.
Intercambio de material genético
Para conocer en qué consiste esta forma de propagación celular, El faro conversó con el investigador premiado en la Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer que el Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIB) tiene en las instalaciones del Instituto Nacional de Cancerología. El doctor Alfonso Dueñas-González explica que en la naturaleza el material genético se puede intercambiar entre organismos. Es decir, ocurren permutas entre virus y bacterias, de bacterias a plantas, pero también puede ocurrir entre bacterias y animales, en un proceso denominado transmisión horizontal del ácido desoxirribonucleico (ADN).
El destacado investigador considera que ante la presencia de un tumor maligno en el organismo, se puede liberar ADN de la célula maligna hacia la circulación. Este ADN logra introducirse en células localizadas en un punto del organismo totalmente apartado del tumor original, logrando la transformación de células, que seguramente ya estaban dañadas, pero que aún no se habían convertido en malignas. El otro planteamiento de DueñasGonzález indica que si ya había micrometástasis en el organismo –metástasis tan pequeñas que clínicamente no son identificables–, el ADN liberado a la circulación del tumor, induce a esas células a dividirse aún más rápidamente, provocando que las micrometástasis aceleren su desarrollo. “A esto le llamamos progresión horizontal y es lo que logramos demostrar en nuestro laboratorio”, agrega el investigador.
Transmisión horizontal del ADN
Un hecho trascendental para la ciencia y decisivo en el conocimiento de la base molecular de la herencia, ocurrió en 1952 cuando se confirmó el papel exclusivo del ADN en la transmisión de información genética, dando lugar al nacimiento de la genética molecular. El papel principal de la molécula de ADN es el almacenamiento a largo plazo de información. Este ácido viscoso, altamente polimerizado, es en sí el responsable de la transmisión hereditaria, de ahí que se le haya comparado con un código, debido a que contiene las instrucciones necesarias para construir otros componentes de las células.
El impacto de este descubrimiento ha sido tan grande en la ciencia, que gracias a él se siguen abriendo nuevos caminos en el horizonte científico. Uno de estos avances es el conseguido por el doctor Alfonso Dueñas-González y su equipo, quien apunta que “lo que nosotros hemos logrado con esta investigación es demostrar que las células malignas de un tumor liberan sustancias a la circulación, y a estas sustancias, que en su conjunto les llamamos circuloma, influyen en el crecimiento de células malignas y de otros tumores microscópicos o macroscópicos que hay en el cuerpo”.
El investigador del IIB añade que “nuestra visión del cáncer es más completa, en el sentido de que la célula maligna no es un ente independiente, sino que primero está dentro de un tumor, que a su vez está formado por células malignas propiamente dichas y también por células no malignas, del estroma tumoral, de tejidos conectivos, de células endoteliales y tejidos sanguíneos; además, el tumor como tal, independientemente de la parte del cuerpo en que se encuentre, está sujeto a la influencia del organismo como ente total, y la manera más obvia y simple de esta influencia es a través de la circulación sanguínea”. El circuloma tiene un papel en la progresión del cáncer, pero esto no significa que sea solamente el ADN circulante el motivo de esta afectación, sino que entre las muchas sustancias que determinan el desarrollo de los tumores en otras partes del cuerpo, están los factores humorales y las hormonas, sean de tipo sexual o no, proteínas, citoquinas y quimoquinas, entre otros. Es sabido que prácticamente todos los factores de crecimiento que producen células diferentes al tumor, influyen a la célula maligna y al tumor en sí. Dueñas-González aclara que “el circuloma es simplemente una manera de llamar a lo que circula en todo el organismo y tiene que ver con el origen y la producción del cáncer”.
Cómo se logró el hallazgo experimentalmente
El grupo encabezado por este investigador realizó pruebas en ratas de laboratorio. Estos animales eran inmunocompetentes, contando con la capacidad de rechazar células extrañas a su organismo. A las ratas se les inyectó N, Ndimetilhidrazina, una sustancia cancerígena, esperando que desarrollaran cáncer de colon, como finalmente ocurrió. A un grupo de ellas se le inyectó células de cáncer de colon humano en el dorso. Dado que son ratas inmunocompetentes y las células malignas son humanas, estas son rechazadas, de tal manera que la aplicacion de células humanas se utilizó como "fuente de ADN maligno" en la circulación sanguínea de la rata. El investigador confirmó que después de algunos meses, el grupo de ratas al que se le inyectaron las células malignas humanas, presentó más tumores en el colon, además de que estos eran más grandes y de un comportamiento más agresivo, puesto que se extendían al abdomen del animal, en comparación con las que habían recibido solamente el carcinógeno.
Las células de cáncer humano que se inyectaron en el animal al morir liberaron ADN que se introdujo y aceleró el crecimiento de los tumores de las ratas inducidas, lo que significa que las células del colon de la rata expuestas al carcinógeno habían adquirido secuencias de ADN humano. Así, se demostró que el ADN liberado del tumor humano se introduce y estimula el crecimiento de los de la rata, de manera horizontal. “Parecería que se trata de un trabajo sencillo que podría quedar listo en un par de semanas; sin embargo, como todo en ciencia, debe repetirse una y otra vez, desechar, tropezar, corroborar y volver a intentar. En suma, fue un trabajo que llevó una década para llegar a una conclusión”, acota el investigador.
A partir de esta investigación quedan asuntos por develar, expone el doctor Alfonso Dueñas-González, pues aún se desconoce si al momento en que el ADN humano se introdujo a las células del colon de la rata, estas ya eran malignas o premalignas. “Eso no se pudo determinar, pero lo que sí se observó claramente fue que cuando trabajamos en otro modelo experimental en el cual se generan tumores en ratones inmunodeficientes y una vez que los tumores son visibles, se trataron con enzimas para degradar el ADN circulante y los tumores dejaron de crecer y algunos desaparecieron completamente”, precisa el especialista del IIB.
De este modo, “se confirma que el circuloma induce la progresion horizontal del cáncer", lo que desmitifica la creencia de que el cáncer solo se propaga de manera vertical. Una vez que las células malignas liberan el ADN a la circulación, no se respeta la dicotomía madre-hija, sino que se riega a todo el torrente sanguíneo sin respetar jerarquías”.
Lo anterior resulta sorprendente, añade el investigador, a quien recientemente se le otorgó el Premio Universidad Nacional, ya que este hecho permitirá, eventualmente, desarrollar una terapia antitumoral dirigida hacia el circuloma, no hacia el tumor maligno como las terapias antitumorales actuales.
Aunque el primer reto es realizar estudios preclínicos y desarrollar una formulacion farmacéutica de las enzimas, a fin de pasar de las experimentaciones in vitro a la fase clínica, el obstáculo a vencer es el tiempo, y la lucha incesante a la que se enfrenta un científico ante bajos presupuestos para avanzar en sus tareas de investigación, por lo que reconoce que aún queda un arduo camino por recorrer.
